来自英国弗里曼医院肝病中心的Jessica等经过归纳本身免疫性肝病（autoimmune liver diseases；AILD）近年的临床相关研讨开展，撰写了此总述，宣布于2014年9月的J Hepatol杂志上。
AILD都是稀有病（患病率小于50/100000），但其可导致高发病率和高逝世率。跟着AILD的研讨办法的逐步老练以及大规模病例行列研讨的呈现，将科学研讨转化成新的临床医治办法和护理办法变成或许，但仍有一些重要范畴不能满意日益开展的临床需求。这些范畴包含确诊和预后的点评，首选医治办法，症状操控，实验的规划和施行，结构化护理的施行。
要害概述
1、原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis；PBC）：缺少猜测高危险疾病的生物标志物，熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid；UDCA）医治无应对的猜测性标志物，以及无应对患者的次级医治计划或医治无反响危险高的患者的代替性一线药物。
2、堆叠归纳症：需求更多的了解皮质激素的医治位置，特别是布地奈德。
3、原发硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis；PSC）：广泛认可的首要医治药物仍未呈现；缺少衡量疾病前期，高危患者和致癌危险添加的生物标志物。
4、本身免疫性肝炎（ Autoimmune Hepatitis；AIH）：需求拟定辨别高危险患者的分层规范。
5、IgG4相关疾病：缺少准确的确诊标志和经过循证的保持疗法。
6、AILD的症状医治：需求对常呈现的系统症状如瘙痒和乏力进行医治。
一、确诊和预后方面的应战
1、原发性胆汁性肝硬化（PBC）
PBC确诊范畴的首要应战是在无肝生化反常的时呈现抗线粒体抗体（AMA）阳性的含义。关于29例行肝活检患者组成的集体研讨发现大多数（83%）肝功能正常的AMA阳性患者可呈现细微的PBC的安排学特征，且在远期随访中发现其间大多数开展成为典型的PBC生化反常（83%）或许症状反常（76%）。
可是，其间没有一例开展为肝硬化或死于PBC的并发症。最近许多研讨显现正常人群中有0.1-1%为AMA阳性，且大型行列研讨发现多达50%的AMA阳性受试者可呈现生化反常。对天然史的长时刻研讨可用于人群基线的点评，有助于PBC相关的疾病开展进程和疾病标志物的发现，也能够促进对高患病危险亚组以及可经过改动天然史的防备办法的辨别。
2、堆叠归纳症
另一个应战是本身免疫性肝炎（AIH）相关的堆叠归纳征及其确诊相关问题。AIH的经典特征：转氨酶升高，IgG升高，本身抗体阳性，以及活检显现汇管区许多浆细胞滋润和界面性肝炎。可是，安排学发现并不能特异性的确诊AIH。
世界AIH工作组（IAIHG）着重当呈现清晰的胆管病理学改动或呈现肉芽肿时不能下AIH的确诊。Czaja等发现经典的AIH患者中24%活检显现有胆管相关的改动，包含损坏性胆管炎，胆管缺失和非损坏性胆管炎，但进一步调查研讨发现这些患者并不具有PBC的特征。
相反地，另一个研讨发现PBC的经典体现——旺炽性胆管危害并不总呈现，且肉芽肿型胆管炎只见于32%的PBC患者中。在PSC中，经典的安排学体现是汇管区炎症，胆管淋巴细胞滋润和胆管增生。可是，PSC有时可呈现界面性肝炎，一起有研讨发现33%的PSC病例的安排学特征和AIH类似。
IAIHG不以为堆叠归纳征是一种特定的确诊实体，应该依据占优势的疾病对患者进行分类。在确诊有争议的疾病中，应该完善临床材料的搜集。
PBC预后首要的应战是UDCA（PBC唯一被同意用于医治的药物）无应对危险猜测的临床手法或标志物的开展。PBC现有的UDCA应对点评形式依据至少一年的UDCA足够剂量疗法，但这对UDCA无应对高危险患者而言是花费过量的时刻在失利的医治办法上。
前期应对和无应对规范的拟定，将使医师和患者敏捷了解详细患者医治成功的或许性，也使得医师可依据是否需求新医治办法而对患者进行敏捷分类。
需求前瞻性研讨来点评PBC高危险患者集体的前期和暂时生化标志物的功效，及猜测终究反响相关点评的功效，这将利于对UCDA应对的患者和需求二线疗法患者进行前期分层。大规模行列研讨经过长时刻随访包含高危险患者在内的人群进行基线点评，这促进了对UDCA无应对患者的要害生物进程以及首要生物标志物功效的点评。
在PBC患者的布地奈德医治实验中发现一些在疾病开端呈现的安排学特征，比如炎症的分级，或许关于布地奈德与UDCA联合用药的反响有猜测性效果，为医治反响随后的安排学生物标志物的潜在价值供给了一个方向，但需进一步研讨。
3、原发硬化性胆管炎（PSC）
考虑到PSC现在缺少有用的东西或标志物，和危险分层相关的问题比PBC更明显。为了能够尽早进行疾病干涉，运用免疫办法长时刻追寻PSC十分必要，但追寻到PSC开展为肿瘤或肿瘤搬运的呈现需求许多年乃至数十年。
现在PSC的规范化临床实践依据CA19-9的丈量，传统的放射点评和或胆管涂刷细胞学的点评。FUT3和FUT2基因决议了患者的路易斯表型（路易斯抗原是外排泄上皮排泄物的一种组分，可呈现在红细胞膜上）。
在白种人中，7-10%的个别缺少功能性的FUT3，故不能够组成CA19-9，潜在地导致了假阴性成果。缺少功能性FUT2的人群能够呈现出非排泄型表型，在血清和尿液中可呈现更高水平的CA19-9，潜在地导致了假阳性成果。CA19-9能够在良性胰腺疾病（包含胆汁淤积性疾病）中升高，上述要素使得CA19-9在临床实践中不适合作为恶性肿瘤的挑选东西。
尿液标志物有或许成为胆管癌挑选的非侵入性东西，Metzger等运用了一个尿多肽标志模型准确地辨别了胆管肿瘤，PSC以及良性胆疾病。在许多技能中，分子病理学办法以及胆汁的脂类组学点评最有或许成为新的挑选办法。可是，上述办法在用于惯例的临床查验之前，需求前瞻性的点评和确诊效能的校验。
4、本身免疫性肝炎（AIH）
在AIH的确诊和疾病的界说方面仍存在许多问题。AIH的IAIHG确诊规范在科学研讨方面运用广泛，但对临床惯例途径的施行而言很困难，一起它或许轻视发作了变异患者的病况。安排学是确诊AIH的要害，但经过形状学上的改动不易辨别AIH和病毒或药物诱导的肝危害。
关于小部分或许终究需求肝移植的AIH患者而言，更清楚的前期分层十分重要。研讨标明，不良结局更易呈现在年青患者（特别是2型疾病）以及生化应对不完全的患者中。
5、IgG4相关疾病
2001年初次提出IgG4相关疾病，其特征为密布的淋巴浆细胞滋润，席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。该疾病常呈现血清IgG4水平上升，但活检确诊的IgG4相关疾病患者中将近40%血清IgG4正常。IgG4相关疾病能够影响胆道系统并导致硬化性胆管炎。
IgG4相关疾病的确诊是个应战，需求特征性安排病理学体现和IgG4阳性浆细胞数量增多两方面方可断定其确诊。PSC和IgG4相关疾病的辨别也是个应战，现有研讨标明依据血清IgG4与IgG1比值的办法或许对辨别确诊有用。
最近有研讨标明抗原介导的免疫反响在IgG4相关胆管炎的发病机制中很重要，一起或许对IgG4相关疾病准确确诊标志物的开展很重要。
二、医治方面的应战
大部分AIH，PBC和IgG4相关疾病患者的首要医治办法有用，但PSC至今停止仍缺少有用的医治办法。AILD患者需求更好的更少副反响的首要医治办法，当运用二线药物医治时最好能够对患者进行前期分层。
1、原发性胆汁性肝硬化（PBC）
关于PBC的医治，现在广泛承受的医治办法为运用UDCA 13-15mg/kg/day为首要医治的有用医治办法。在对少量对UDCA无应对的患者医治时，必需求先理解UCDA的医治机制以及UDCA医治无应对的生物学和临床含义。
由于UDCA对一切PBC患者都是清晰的首要医治办法，故UDCA医治失利能够断定该患者为PBC表型的一种亚类。因而，PBC医治范畴的应战是针对少量UDCA低应对或无应对患者以及可经过基线特征猜测的或许无应对患者的代替医治或许二线医治办法的开展。
现在正点评许多或许作为PBC的二线医治计划的药物，这些药物首要分为：靶向胆汁淤积和胆汁酸生物学的药物，靶向上游本身免疫进程的药物。依据FXR的拮抗药奥贝胆酸（Obeticholic acid ；OCA）现在现已完成了2期和3期点评。虽然正式的实验依据有限，但越来越多非正式实验依据支撑贝特类药物的有用性，故它在某些国家（如日本）现已广泛运用。
在调理免疫反响方面，许多数据支撑布地奈德的有用性。有小型研讨提示运用布地奈德作为关于UDCA低反响患者的附加医治可在生化方面有细微的改进，但一起会呈现明显的骨质疏松症。关于布地奈德和UDCA联合医治与运用UDCA单药医治的效果比照的研讨显现，联合医治办法有助于改进肝脏安排学，一起改进患者的高度炎症状况。
越来越多研讨标明布地奈德起效果的机制不只由于其免疫调理效应，还由于其在康复“重碳酸氢盐屏障”（其损坏或许促进胆汁淤积性的胆管危害）中发挥重要效果。但布地奈德不能用于肝硬化患者或肝周分流患者，由于这些患者首过代谢受损不足以维护其不受副反响影响。
在其他本身免疫病的医治计划中，改进病况的抗风湿药物（DMARDS）的前期运用敏捷开展。但迄今停止DMARDS 在PBC的运用仍证明无效，或许是由于其方针人群是UDCA医治失利的胆汁淤积患者（疾病的晚期）。
2、原发硬化性胆管炎（PSC）
PSC现在仍无有用的首要医治办法。在PSC医治指南中不引荐UDCA的运用，或许是由于首要的临床实验数据是阴性的。此外，有研讨标明UDCA关于PSC的首要的生物进程和血清生化学有明显影响。
一些临床医师以为在充沛代偿患者慎重地运用UDCA可起效果，可是咱们不能忽视运用高剂量UDCA医治实验虽然显现出生化学改进，但终究可对患者发作坏处。上述对立的现实或许为在PSC中有用的运用UDCA翻开新的大门，即是否能找出在PBC的常用剂量之上但低于或许发作毒性的剂量之间的最佳剂量。
PSC医治范畴中更有潜力的药物或许是胆汁酸相关药物的二线疗法的运用。PSC和IBD的密切联络或许意味着生物医治有价值。在PSC的肝外疾病方面，支架和扩张疗法的相对功效仍不断定，对胆管明显狭隘的医治需求以依据为根底。
3、IgG4相关疾病
关于IgG4-RD，许多和医治相关的信息来自本身免疫性胰腺炎（AIP），现有的办法常常依据AIH中的运用办法改写，其挑选或许不能到达最佳。许多IgG4相关疾病患者关于皮质激素医治反响敏捷，可是医治的剂量与时刻不清楚。
4、本身免疫性肝炎（AIH）
关于AIH的首要医治办法，其应战为针对详细情况的运用办法，而有用的二线疗法首要用于无反响或许耐受或许不能依从糖皮质激素免疫抑制医治的患者。关于AIH中皮质激素医治实验数据和远期随访行列结局的差异，其原因或许是患者的依从性差，故无激素疗法也很重要。
由于体重的添加以及表面的副反响，年青患者常很难忍耐泼尼松龙医治。处理这个问题需求在保证患者能有最好的远期结局前提下，统筹敏感性和现实性。部分处理办法经过改动护理办法，可是无皮质激素或皮质激素最小化及摄生法也可用于适宜的患者中。
布地奈德由于其系统效应较低，曾被以为是AIH的代替医治法。布地奈德和泼尼松龙在运用巯唑嘌呤的肝硬化前期患者中的效果比照发现，运用布地奈德的患者有47%的中到达了首要结尾，而运用泼尼松龙的患者仅有18.4%到达首要结尾，一起发现在布地奈德医治组有72%患者未呈现皮质激素副反响。运用布地奈德的好处和可适性需求进一步断定，以及其关于作为AIH首要医治是否真实有用仍需进一步研讨。
5、堆叠归纳症
AILD的堆叠归纳征患者的医治的要害问题是糖皮质激素的运用以及随后的操控激素疗法的运用与否。依据UDCA无应对的PBC分层点评的呈现及用于胆汁淤积疾病阶段新式的二线疗法的呈现，使得皮质激素最佳时刻点的挑选成为或许。
AILD医治计划的开展、点评和最优施行需求疾病病理生理学作为根底。咱们需求澄清更多依据在体研讨的机制，由于运用依据在体研讨的最佳办法或许比用不准确的模型研讨更有说服力。
三、防备战略的开展
现在AILD关于疾病防备的范畴的应战是肝移植后疾病复发的防备，研讨标明PBC患者肝移植后5年内有将近30%的患者呈现复发。回忆性数据显现复发和他克莫司的初始免疫抑制相关，可是没有临床实验数据标明该相关性。
现在没有系统的办法来削减PBC的复发，首要的办法为调整首要免疫抑制药物医治法或许运用防备性用药（比如UDCA用于PBC的初始医治）。由于远期的随访提示复发疾病的开展不都是之前以为的良性疾病事情，故在这个范畴需求进一步研讨。
PSC在移植后所发作的问题首要为两方面：PSC复发可导致的移植物的丢掉；某些PSC患者需求高水平的免疫抑制药物来操控高度的炎症进程或许导致明显的复发率。现在仍然没有防备复发系统的办法，也没有该方面正进行的及计划的临床实验。这种情况下，PSC的移植进程中会有许多根本的问题（如胆管吻合术的性质）亟待处理。
PBC中的疾病防备或许的方向为高危险个别（比如PBC患者的一级亲属以及AMA阳但体现不明显的患者）的辨别。PBC患者一级亲属的AMA阳性患病率是13.1%，故咱们或许有时机在疾病发作之前改动其的进程。
PBC未来的防备战略或许首要体现在两方面：防止触摸流行病学和毒物学研讨中判定的环境触发物；逃避或许和PBC相关的可调理的危险要素。吸烟是PBC发病的危险要素，Corpechot等发现吸烟强度每添加一包年和或许添加5%的概率开展为纤维化。依据上述研讨，作者以为PBC患者及有危险开展为PBC的人群（一级亲属，肝生化正常的AMA阳性个别以及正要肝移植的PBC患者）应该防止吸烟及削减PBC相关的危险。
在对1032个PBC患者的病例对照研讨发现，尿道感染（UTI）史也或许为PBC的危险要素。最近的meta剖析显现关于PBC和吸烟及PBC和具有UTI病史患者的兼并OR分别为1.67和2.02。
四、症状操控
经典的PBC、PSC和IgG4相关疾病的胆汁淤积性症状是瘙痒，严峻的症状能够对日子质量发作巨大的影响。在PSC和IgG4相关疾病患者中，胆管梗阻的缓解是一线医治办法。大部分患者运用传统的胆汁螯合剂药物医治，但或许存在耐受性和缺少有用性的相关问题。
现在有依据临床依据的二线医治，如利福平和口服的鸦片拮抗剂，可是在某些患者会呈现明显的副反响。最近的研讨猜测，瘙痒的原因或许是潜在的致痒原集合在胆汁淤积患者的循环中可激活神经元，提示LPA和ATX（血清酶，可使溶血卵磷脂转化为LPA）或许在瘙痒症中发挥要害效果，并或许作为未来医治的潜在靶点。
研讨数据提示瘙痒症有用医治的力度比预期的低，作者以为这或许是医治形式复杂性的反映。“医治和忘掉”疗法或许关于患者的操控供给真实的好处。药物很难医治某些患者的瘙痒症，故在这些患者中需求新的疗法（肝移植是一个大花费的及有限的代替疗法）。
有非正式陈述及病例数据支撑运用物理办法医治瘙痒症，包含分子吸附再循环系统（Molecular Adsorbent Recirculating System；MARS）及鼻胆管引流。多中心的联合数据标明MARS可使瘙痒明显缓解(医治后经过视觉模仿评分法（VAS）评分削减了72%)，且医治后一个月后好处仍然保持。但迄今停止，这些办法很贵重且依据有限。
PBC中其他影响日子质量的症状是随同认知改动的疲倦症状，该症状或许是某些人群中导致日子质量危害的首要要素。让研讨者感兴趣的是，一个未宣布的数据显现在疲倦症状的发作方面有南北半球差异，提示疲倦的发作或许有地理学的差异。虽然利妥昔单抗关于医治PBC乏力的临床实验正在进行，但现在仍无可用于这个范畴的断定医治计划。
相关于PBC，PSC呈现的疲倦不明显且均不随同认知改动，这或许是由于疾病之间的真实差异或许是PSC缺少对和PBC相同程度瘙痒的研讨。AIH和IgG4相关疾病中疲倦症状或许比现在认识到的愈加明显，研讨标明疲倦或许和炎症活动性或肝病晚期的呈现直接相关。
五、实验规划和施行
实验规划的相关问题（首要是应对可行的标志物方面）阻挠了AILD医治的开展。考虑到年长患者PBC显现出良性性质及其对UDCA明显的有用性，针对PBC患者的新医治办法的广泛根底实验不可行也不适合。PBC新的病况改进疗法的实验或许挑选判定为高危险的患者作为研讨方针，现有实验的经典办法是经过一年的UDCA医治后仍然失利危险的判定，但在判定危险的一年有或许糟蹋医治时机。
另一种可挑选的办法为在基线状况下判定添加的危险分层参数，首要包含人口要素（年青患者的临床体现和男性患者的临床体现），安排学参数（疾病活动性的严峻程度的再点评），生化参数和血清学要素（PBC特异的抗核抗体以及抗着丝粒抗体和UDCA无应对及更差的预后的危险添加有关）。
点评办法的规范化很重要。由于缺少断定的疾病应对标志物，正在进行的二线医治药物实验运用用了复合生化危险评分。即使是在缓慢开展疾病的高危险患者中，选用安慰剂对照实验的实际问题仍是首要临床结尾的断定。能够重新考虑运用安排学标志物作为PBC、PSC和AIH的结尾，特别是反映纤维化的新式标志物。
瞬时弹性成像（TE）可经过丈量肝脏硬度作为肝脏纤维化的代替标志物，它在其他缓慢肝疾病的确诊进程的功效现已得到承认。Floreani等发现在PBC中TE比其他非侵入的标志物更好。可是，这个研讨的纤维化非侵入测验的对照组不包含增强的血清学肝纤维化检测（ELF）（其关于PBC纤维化有明显地确诊功效）。有研讨标明TE在确诊开展期纤维化和肝硬化方面优于其他的生化标志物，且在猜测肝移植或许逝世的危险中或许起到必定效果。
在实验规划和施行方面，PSC和PBC面对的问题的类似。可是，PSC面对其他应战：针对前期疾病检测更佳的确诊手法。PSC除了需求经典的生化和安排学点评系统，还需求反响性生物标志物点评系统。
在PSC中，TE也是一个可选的纤维化标志物。研讨标明肝脏硬度丈量添加的速率和患者的结局相关。但对TE的有用性需求进一步研讨，但必定的是TE将在未来PSC和PBC实验规划中起到必定效果。
由于AIH传统医治在人群中有较高的有用率，故为新药和规范医治的比照做实验规划很困难。和PBC相同，AIH把高危险无应对患者作为方针的分层办法或许是最有用的办法，将逝世或许肝移植作为结局目标不可行。
六、结构化护理的施行
上述四种本身免疫性肝病的护理结构化施行在曩昔20年开展很小，将会约束未来最佳护理办法的有用施行。结构化护理施行的应战是AILD和其他稀有疾病共有的，但现在更明显（由于不像稀有疾病，AILD的医治花费较小，医院和政府或许并不重视AILD）。
咱们信任，当结构化护理施行后，将促进AILD的最优化护理和新疗法的最佳运用。本身免疫性肝病发病率均不高，但都面对着在实践中运用结构化模型来促进医治有用施行的应战。肝脏疾病医治实践的优化并不只限于肝病，使得AILD变成诊治实践办理中的重要的实验田。
表一、本身免疫性肝病未满意临床需求的方面汇总
改进病况
新科技
新药物
新结尾
1.蛋白质组学
2.代谢组学
3.基因组学和宏基因组学
4.微生物组学
5.T细胞受体测序
6.改进的疾病模型
7.新抗原的发现
1.UDCA类似物
2.医治无应对更好的挑选（AIH，PBC）
3.抗肿瘤药物（PSC）
4.皮质激素操控疗法（AIH，Ig4）
5.防备性用药和前期病况改进药物
6.老药物更佳的依据（贝特类药物
1.前期应对规范（PBC）
2.猜测癌症危险（PSC）
3.猜测疾病无应对（AIH，PBC）
4.肝硬化的非侵入性猜测（PBC，PSC）
5.猜测肝移植术后复发（一切疾病）
瘙痒
疲倦
护理施行
1.改进的抗瘙痒药物（如ASBTi，抗自毒素）（PBC，PSC）
2.瘙痒全基因组相关研讨（PBC）
3.独立的发病机制
4.经验性医治的依据根底（如MARS，鼻胆管引流）
1.判定生物学要素
2.解说症状变异
3.症状的衡量
4.新药（如PBC中运用的利妥昔单抗）
5.已呈现医治办法的强有力依据
1.规范化的医治和确诊规范（一切AILD，特别是IgG4相关疾病）
2.削减糖皮质激素副反响（AIH，IgG4）
3.长时刻的，患者为主的，共有的首要护理办法和分层随访办法（一切AILD，特别是PBC）
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