脂联素（adiponectin）是由脂肪细胞特异排泄的一种生物活性分子。以往以为，脂联素在糖类和脂类代谢中起着重要的效果，与肥壮、胰岛素反抗等多种代谢性疾病相关。与肥壮相关的恶性肿瘤首要包含子宫内膜癌、乳腺癌、白血病与结直肠痛等。有许多研讨证明了脂联素对恶性肿瘤细胞直接或直接的按捺效果，但脂联素对恶性肿瘤重生血管的效果仍有很大争议。
1脂联素及其受体
1.1脂联素
人脂联素由244个氨基酸组成，包含N-端排泄信号肽、氨基端非螺旋功用区、胶原样结构域以及C-端球形结构域，其在血浆的浓度为5-30 μg/ml。人体内的脂联素包含全长脂联素和脂联素球型结构域两种方式，全长脂联素在循环体系中以较高浓度存在，首要以三聚体、六聚体和高分子质量方式存在，而脂联素球型结构域在循环体系中浓度较低，首要以三聚体方式存在，球形结构域比全长脂联素在调理糖、脂代谢方面具有更强的生物学效果，是脂联素首要的功用结构域。脂联素与受体结合后可经过不同的细胞信号转导通路的激活来调理细胞的功用。
1.2脂联素受体
现在公认的至少有3种脂联素受体（AdipoR），其间AdipoR 1和AdipoR2较早得到证明。AdipoR 1散布广泛，但在骨骼肌细胞中含量最多，但也出现在上皮细胞和其他安排细胞中，对脂联素球型结构域有高度亲和性，对全长脂联素亲和性则很低。AdipoR2首要存在于肝脏安排中，对两种方式都有中度亲和性。第3种受体T-钙黏蛋白首先由Hug等别离得到，在安排散布十分广泛，在心血管体系高表达，在肌肉安排低表达。T-钙黏蛋白是脂联素六聚体和高分子质量多聚体的受体，与脂联素球形结构域、脂联素三聚体都不能结合。因为T-钙黏蛋白缺少细胞内信号，它作为一个辅佐受体来完结脂联素的信号传导。T-钙黏蛋白在动物试验中能够诱导肿瘤血管增殖，添加肿瘤的侵袭性，其效果与T-钙黏蛋白/高分子量脂联素结合相关。
1.3脂联素的信号传导
脂联素及其AdipoR组成了一个新的受体·配体体系，参加多种重要疾病发作，如肥壮、2型糖尿病和心血管疾病。脂联素及其受体依托完好、共同的润饰功用来完结其效果。大部分AdipoR的下流信号传导经过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的磷酸化和激活过氧化酶活化增生受体α来介导，影响骨骼肌和肝细胞的糖类脂质代谢以及炎症进程和血管内皮细胞的完好性。现在发现细胞内APPL蛋白1、人蛋白激酶CK2β、内质网蛋白46与脂联素受体N-结尾衔接，操控胞内信号传导。也有报导脂联素能调理AdipoR的二聚化和内在化，供给了新的受体分子特征。
2脂联素对重生血管的影响
2.1 脂联素对血管发作的影响
许多研讨标明，缺血状态下脂联素能够影响血管重生而树立侧枝循环，改进缺血安排的血供，其间或许部分归功于骨髓中内皮祖细胞的激活，搬迁至缺血部位进而分解构成重生血管。Lavoie等研讨发现，脂联素能进步大部分内皮祖细胞体外生存才能，按捺其凋亡，而另一部分不受影响。内皮祖细胞能排泄中性粒细胞弹性蛋白酶来水解脂联素球形结构。该研讨证明脂联素能按捺部分内皮祖细胞凋亡，促进血管损害的修正。也有研讨证明脂联素可促进内皮祖细胞移植的成功率，但承受细胞移植医治的患者有必要具有较高的脂联素水平才干有用诱导内皮祖细胞的分解，促进血管生成。现在没有在荷瘤模型下脂联素对内皮祖细胞影响的试验，只能考虑脂联素对血管发作有促进效果，对肿瘤血管的按捺效果或许出现在血管生成进程中。
2.2脂联素对血管生成的影响
出芽式血管生成首要依托内皮移行通道构成和内皮移行增殖，因而脂联素对血管生成的影响就首要集中于对内皮细胞的效果上。最早Brakenhielm等进行了随机对照试验，运用全长人和小鼠脂联素对体表里内皮细胞、血管重生的效果，成果显着按捺了小鸡的绒毛膜尿囊膜和小鼠角膜中的重生血管构成，并且在体外毛细血管内皮细胞试验中都观察到全长脂联素能经过促进内皮细胞凋亡来按捺血管的发作。而套入式血管生成无需内皮细胞的增殖，研讨发现首要与血管内皮成长因子（VEGF）水平相关，高水平的VEGF或许会激起套入式血管成长。
现在有许多关于脂联素与血管成长联络的研讨，得出的成果却截然不同。Man等进行了随机对照脂联素医治裸鼠原位肝癌的试验，发现脂联素医治组肿瘤的成长、远处搬运和肿瘤内血管成长显着遭到按捺。脂联素能下降胞内rho激酶（ROCK）/搅扰素-可诱导蛋白10/ VEGF信号传导，或许有按捺肿瘤细胞成长的效果，还能削减肿瘤安排中巨噬细胞的滋润，肿瘤相关巨噬细胞能排泄VEGF、基质金属蛋白酶（MMP）-9等促进肿瘤成长和血管生成，因而脂联素能直接地按捺肿瘤成长，抗肿瘤血管牛长，下降肿瘤微血管密度。小鼠体内试验发现脂联素能显着按捺内皮细胞构成管状血管，但体外试验脂联素没有显着下调人肝癌MHCC97L细胞Atk信号传导，由此估测脂联素首要经过抗肿瘤血管生成直接促进MHCC97L细胞凋亡。Landskroner-Eiger等发现在脂联素基因敲除的小鼠乳腺癌模型中，前期乳腺癌细胞成长和血管成长遭到按捺，但后期血管成长加快，直接标明脂联索对肿瘤血管成长起到正向效果，或许是经过激活AMPK通道促进血管内皮成长、存活和构成管状结构。肿瘤血管在成长后期找到了另一条不依靠脂联素的成长通路，过氧化物酶体增殖体激活受体-γ激动剂对后期肿瘤血管成长或许有严重影响，详细的机制仍不是很清楚。别的有研讨发现脂联素对体外培养人脐静脉内皮细胞有必定的维护效果，能拮抗低密度脂蛋白对内皮细胞的损害，并能经过激活AMPK通道挑选性地按捺内皮细胞凋亡。在心血管的研讨中，不同的脂联素方式对血管内皮效果不尽相同，有研讨发现生物浓度的球状脂联素能显着按捺内皮细胞凋亡，维护血管屏障，削减动脉粥样硬化斑块构成，或许是经过AMPK依靠途径，缺氧是激活该通道的首要因素。这些谢研讨都侧重于脂联素对血管内皮细胞的效果，不同的浓度，肿瘤细胞、内皮细胞类型不同及体外微环境的不平等多种原因构成试验成果不同。
3脂联素影响重生血管的机制
3.1 相关细胞对肿瘤重生血管的影响
从细胞层面肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞、中性粒细胞、肿瘤相关成纤维细胞乃至内皮细胞自身等多种细胞成分在肿瘤微环境特定的影响下，能经过多种机制促进肿瘤血管的构成。炎症环境将促进安排再生及重生血管构成。脂联素能够激活cAMP-蛋白激酶A（PKA）信号通路，按捺核因子-κB（NF-κB）的活化和细胞间黏附分子、血管内皮细胞黏附因子以及人E-挑选素等的表达，搅扰单核细胞对内皮细胞的黏附，下降炎性反应水平，按捺巨噬细胞生成及其活性。许多体外研讨显现脂联素能够按捺单核细胞的生成。Ouchi等发现脂联素能按捺粒一核细胞系首要是单核细胞系的增殖，其机制之一是诱导凋亡。脂联素还能按捺老练巨噬细胞的功用，包含按捺其吞噬效果和发生各种细胞因子的才能。
3.2肿瘤血管生成分子机制
在肿瘤血管生成进程中，有多个分子参加其间，其间起重要效果的有MMP和VEGF。
3.2.1 MMP： MMP-9是肿瘤血管生成中的中心MMP，能裂解内皮基底膜成分，还能促进多种细胞因子和趋化因子的生成，开释多种血管成长因子如VEGF、人成纤维细胞成长因子-2等。MMP按捺因子-1能够按捺MMP-9的效果。在心血管体系的研讨中，脂联素呈剂量依靠性地添加MMP按捺因子-1mRNA的表达而不影响MMP-9 mRNA的表达水平，一起脂联素添加MMP按捺因子-1排泄到细胞外基质，而MMP-1排泄及活性没有改动。由此脂联素对肿瘤血管内皮移行通道构成或许有按捺效果。
3.2.2 VEGF：内皮移行增殖进程首要有VEGF宗族等一系列因子参加。肿瘤细胞在成长进程中排泄的VEGF被以为是影响血管内皮细胞增殖的最重要因子之一，与多种肿瘤发作、搬运及预后有关。Lasalandra等检测良恶性妇科肿瘤患者血清中VFCF和脂联素水平，发现恶性肿瘤较良性肿瘤患者血清中VEGF水平显着增高，而脂联素水平正好相反，提示在肿瘤疾病中血清VEGF与脂联素有密切联络，但与体重无显着联络。基于此点能够猜想脂联素对正常脂肪安排血管的成长没有显着效果，但对肿瘤安排中血管重生或许有按捺效果。脂联素能够按捺某些病理状态下重生血管的生成，也能够按捺VEGF诱导的人冠状动脉内皮细胞搬迁和血管重生，此效果与cAMP-PKA途径有关。也有研讨发现过度排泄的脂联素能经过AMPK途径添加VEGF的表达，然后改进脑梗塞小鼠脑血管的重生和康复神经功用。脂联素对VECF的效果是促进仍是按捺效果在体表里试验中有较大距离，详细的机制还需要更多研讨证明。
4结语
脂联素对肿瘤血管成长的影响和有关机制仍不十分明确，还需要更多的研讨来证明。跟着效果机制的深入研讨，脂联素有望成为一种新的抗肿瘤血管生成药物。
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