肠道微生物群是一个极端杂乱的集体，因其重要的效果被以为是人体器官或人类的「第二基因组」。肠道微生物群不只与肠道免疫的联系密切，而且影响了全身免疫体系。近年的研讨显现，肠道微生物群能够影响免疫医治效果。因而，在承受免疫检查点按捺剂（ICIs）医治前后应尽量防止运用抗生素，对部分患者进行粪便移植有望进步免疫医治效果，办理肠道微生物群也成为了免疫医治办理的一个重要内容。肠道微生物群有望成为一个潜在的猜测免疫医治效果的生物标志物。
近年来，免疫医治引领了肿瘤医治的新方向。由于效果切当、副效果低，多个免疫检查点按捺剂（ICIs）和嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法现已获批用于临床。免疫医治不只完全推翻了肿瘤医治的理念，而且有望在真实意义上彻底治愈肿瘤。然而在整体上，肿瘤免疫医治的有用率还比较低。
原因之一，就是现在还没有找到准确的生物标志物，用于筛选出潜在有用的人群和除掉或许无效、甚至会呈现超发展的患者。尽管程序性逝世分子配体-1（PD-L1）、肿瘤骤变负荷（TMB）和微卫星高度不稳定性（MSI-H）现已在临床上用于猜测 ICIs 医治效果，可是它们都不尽完美。近年来，越来越多的研讨聚集于肠道微生物群，而且开始以为它有望成为一个潜在的猜测免疫医治效果的生物标志物。
知道肠道微生物群
人体肠道微生物群大约重 1000 g，约有 30 个种属，300～500 多种，数量到达了 1014 个，是人体细胞总数的 10 倍。肠道微生物群是一个极端杂乱的集体。人体肠道各部位不同，定殖的细菌数量和品种不同。肠道微生物群首要包含细菌群、真菌群、古细菌群、病毒群、原虫等，其间数量最多的是细菌群。细菌群首要由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，其间专性厌氧菌占 99% 以上。
肠道微生物群在每个机体内相对固定，但由于遗传学布景、饮食、环境、用药史、吸烟等原因在个别之间存在必定的异质性。
近十年来，肠道微生物群的重要性逐渐被知道到。肠道微生物群现在被以为是人体器官，具有其一起的功用；运用分子生物学办法剖析发现，各菌群品种之间差异很大而宿主个别表现出相对稳定性，故肠道微生物群又被以为是人类的「第二基因组」。
归纳现在的研讨结果，肠道微生物群的首要功用包含：保持肠道的正常结构和生理功用；拮抗病原微生物的定殖、感染和影响；影响机体的生理功用如推陈出新、认知功用、造血、炎症和免疫等。这些功用彼此相关、互相促进，然后保持机体的平衡。
肠道微生物群与肠道免疫的联系
肠道有自己独立的免疫体系，首要由上皮及固有层内的免疫细胞和免疫分子、肠调集淋巴结（派伊氏结）和肠系膜相关淋巴结等组成。肠道微生物群与宿主互利共生的直接结果是，肠道微生物群能够断定宿主肠道的免疫体系状况，促进和调理天然和适应性免疫。
一方面，肠道共生菌能调理影响肠道黏膜免疫的构成与老练，防止外源病原体的侵略。另一方面，病原体一旦侵略，肠道便当即发动天然免疫和适应性免疫机制予以对立。
所谓天然免疫，是机体对多种抗原物质的生理性排挤反响。天然免疫的一个典型特征即经过模式辨认受体（PRRs）来辨认潜在的病原菌和无害抗原。Toll 样受体（TLRs）归于 PRRs 体系，能辨认病原微生物上高度保存的结构基序（MAMP）。
肠道正常细菌与病原菌相同都表达 MAMP，但根据免疫耐受的机制，不会像病原菌那样激活免疫体系。而适应性免疫是指出世后经过与抗原物质触摸所发作的一系列防护功用。肠道微生物群失调诱导的适应性免疫首要发作在肠道相关淋巴安排（如派伊氏结、肠系膜淋巴结）等部位。肠道固有层的巨噬细胞、树突状细胞（DC）、T 细胞和 B 细胞也在适应性免疫中发挥了重要效果。
肠道微生物群对宿主免疫体系的调理
肠道微生物群对机体免疫的影响超出了肠道自身而影响了全身免疫体系。首要表现在两个方面：（1）促进宿主免疫体系的发育。包含影响杯状细胞排泄黏蛋白保证黏膜层完好，以及经过 DC 辨认细菌及其代谢产品诱导肠道粘膜相关淋巴安排发育。（2）调理机体免疫体系。DC 经过 TLR 辨认肠道细菌，激活信号通路，发作不同的细胞因子，进而调理 T 细胞向不同亚群分解，完成细菌耐受与免疫的平衡。
除了细菌的直接调理效果外，细菌的代谢产品也能够从肠腔转位到肠黏膜固有层中，影响宿主免疫相关基因的表达。这些产品包含短链脂肪酸、胆汁酸、维生素、多胺、脂质、组胺等。他们触及到的肠道细菌各不相同，所发作的免疫调理效果也各不相同。
肠道微生物群一旦呈现失调，或许导致多种疾病的发作。现在现已发现，高血压、糖尿病、便秘、腹泻、结肠炎、过敏性疾病、风湿性疾病、尿路感染、皮肤老化、痤疮、骨质疏松、缓慢胃炎、肝硬化以及恶性肿瘤均与肠道微生物群失调有关。
肠道微生物群失调不只参加了消化道肿瘤（如胃癌、结直肠癌、胆囊癌等）的发作，也影响胃肠外癌症（如淋巴瘤、肝细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、卵巢癌等）的发作和成长。
肠道微生物群影响免疫医治效果
越来越多的研讨标明，肠道微生物群参加了化疗、放疗和免疫医治等抗癌的进程。嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）等肠道共生菌在顺铂和奥铂发挥抗癌效果的进程中起到了重要效果，而环磷酰胺的抗癌效果也依靠于肠道细菌（首要为屎肠球菌和 Barnesiella intestinihominis）。
全身照耀能铲除体内按捺性淋巴细胞，激活先天性免疫体系，添加稳态细胞因子水平，促进肠道菌群（首要为革兰氏阴性菌）移位，升高血浆脂多糖水平，然后有用地进步抗肿瘤 CD8+T 细胞过继性输入的成功率；按捺性淋巴细胞铲除强度愈大，CD8+T 细胞发作的抗肿瘤效果也愈好。这种医治在 50%～70% 的黑色素瘤患者中能发作客观的抗肿瘤效果。
除了过继性 T 细胞医治外，肠道微生物群在 CpG 脱氧寡核糖核苷酸（CpG-ODN）联合 IL 10R 抗体医治、ICIs（首要是 CTLA-4 抗体和 PD-1/PD-L1 抗体）医治等进程中亦发挥了重要的效果。
CTLA-4 抗体医治诱导的免疫活化依托肠道黏膜损害、菌群失调及特定的伯克氏菌目和拟杆菌目（多形拟杆菌、软弱拟杆菌）移位，后者能诱导 IL-12 激活、DC 增殖，激活粪杆菌特异性 Th1 细胞，一起营建一个有利于 CTLA-4 抗体影响保护性抗肿瘤免疫应对的抱负免疫微环境。
尽管 PD-L1 抗体的抗肿瘤效应并非严厉依靠于肠道菌群，可是小鼠肠道菌群中的双歧杆菌属（Bibacterium spp.），如短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）和芳华双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis），能够激活 CD11c+ DC，进而进步抗肿瘤效果、按捺肿瘤成长，使 PD-L1 抗体医治发挥更好的肿瘤操控效果。
自 2011 年起，连续有文章报导肠道微生物群具有免疫调理效果。2015 年，Science 在同一期杂志上宣布了两篇运用 ICIs 医治黑色素瘤的文章。别离来自法国和美国的两个团队并无交集，但却得出了相似的研讨定论：抗生素可损坏免疫单抗的抗肿瘤效应，给无菌或经过抗生素医治的小鼠弥补缺失的微生物可恢复药物的抗癌效应；含有特定微生物群（如拟杆菌、双歧杆菌等）的患者承受免疫医治效果较好。这是初次将肠道微生物群与 ICIs 效果联系起来的两项研讨。
尽管这两篇文章其时引起了咱们的广泛重视，但也有很多人表明这毕竟是动物试验，不足以说明肠道微生物群与免疫医治之间的联系。
2018 年，Science 在新年榜首期杂志上一起宣布了三篇运用 ICIs（首要是 PD-1/PD-L1 抗体）医治人类恶性肿瘤的文章。
在这三篇文章中，有两篇仍然是前述两个研讨团队的作业，另一篇文章来自美国的另一个团队。三篇文章尽管触及的人种、瘤种和 ICIs 各有不同，但研讨办法和研讨定论确有相似之处。
首要，抗生素会对免疫医治效果发作影响。Routy 等对承受过 PD-1/PD-L1 按捺剂二线或以上医治的 249 例患者（包含 NSCLC、肾细胞癌、尿路上皮癌等）等进行剖析，发现因各种原因在近期服用过抗生素的 69 例患者在承受 ICIs 医治之后，PFS 和 OS 显着缩短；在整体人群中，未承受和承受抗生素医治的患者 mOS 别离为 20.6 个月和 11.5 个月（P<0.001）；在 NSCLC 中，两类患者 mOS 别离为 15.3 个月和 8.3 个月（P = 0.001）。
第二，含有特定肠道微生物群的患者承受免疫医治效果好。Routy 等对 PD-1/PD-L1 按捺剂医治反响杰出或没有反响的患者的肠道菌群进行剖析，发现 AKK 菌（Akkermansia muciniphila）遍及存在于那些承受过 ICIs 医治之后到达缓解效果的患者体内。Gopalakrishnan 等以 112 例承受过抗 PD-1 免疫疗法的晚期黑色素瘤患者为研讨目标，剖析了患者粪便中微生物的多样性，发现肠道菌群与 PD-1 抗体的效果有关；对 PD-1 抗体医治有反响的 30 名患者与没有反响的 13 名患者的肠道菌群显着不同，PFS 获益者体内遍及存在 Faecalibacterium 和 Clostridiales 两种细菌。
Matson 等发现，比较于 26 名对免疫医治没有反响的黑色素瘤患者，包含长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、产气柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎肠球菌（Enterococcus faecium）在内的几种特定细菌在 16 名对 ICIs 作出反响的患者中愈加丰厚；定量患者体内「好」菌群和「坏」菌群的份额显现，「好」菌群/「坏」菌群>1.5 与更好的免疫医治效果相关。
第三，检测患者粪便标本有望猜测 ICIs 医治效果。或许由于不同区域的微生物集体因地舆和饮食而异，上述三篇文章发现的菌群品种不尽相同，可是这 3 个研讨小组所断定的细菌之间存在必定的堆叠。
此外，上述 3 个团队对肠道微生物群改进免疫医治效果的机制进行了简略的讨论，包含：益生菌能添加肿瘤安排中 IL-12 依靠的 CCR9+CXCR3+CD4+ T 细胞向瘤床的征集；增强 DC 功用和 Th1 反响，进而引起肿瘤安排及肠道 CD8+T 细胞增殖和活化；下调 CD4+ Treg 细胞的数量等。
运用肠道微生物群进步免疫治效果果
单变量和多变量 COX 回归剖析显现，抗生素医治是 NSCLC、肾细胞癌、尿路上皮癌患者承受免疫医治原发耐药的独立预后要素 [15]。防止运用抗生素，患者对 PD-1 按捺剂的应对率可从 25% 进步到 40%。因而，在运用免疫医治前后，应尽量防止运用抗生素。
与移植了对 PD-1/PD-L1 按捺剂医治没有反响的患者粪便的小鼠比较，将对免疫医治有反响的患者的粪便（含有 AKK 菌）移植到没有消化道细菌的无菌小鼠体内，能够进步荷瘤小鼠对 ICIs 的反响状况；对 ICIs 医治反响欠安的小鼠能够经过喂食 AKK 菌转化为应对者。此外，富含长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens 和 Enterococcus faecium 的粪便也可用于粪便移植。
既往的免疫医治办理比较重视医治效果和毒副反响。跟着对肠道微生物群的知道逐渐加深，它也将被归入免疫医治的全程办理中去。
榜首，希望能发现一种细菌或许一个微生物组合，既能下降免疫医治毒性，也能促进抗癌医治效果。详细战略包含：首要断定对免疫医治的有利微生物菌群，其次断定肠道微生物弹性、稳定性以及它对生理、病理以及环境改变的呼应性，终究修正患者的微生物群。
第二，运用益生菌的代谢产品将「冷肿瘤」变「热肿瘤」。即经过运用益生菌排泄的代谢物影响白介素等炎症因子开释，激活 T 细胞，使一部分对免疫医治不灵敏的肿瘤转化成灵敏肿瘤。 肠道微生物群在免疫医治中的效果正在逐渐被咱们所知道。
可是，现在咱们对它的了解不过冰山一角罢了。
至少有以下问题需求咱们去讨论：
（1）肠道微生物群猜测免疫医治效果与癌种、人种、药物有关吗？由于仅有的数篇报导针对的癌种、人种、免疫医治药物各不相同，发现的菌群也不完全相同。
（2）现在针对人类恶性肿瘤免疫医治得出的定论都来自回忆性研讨，因而有必要经过严厉的临床试验才干承认其可信度并终究辅导临床实践。
（3）科学家们并没有找到对癌症患者的有利和潜在有害的肠道微生物群清单，并因而规划出相应的药物。
（4）微生物群影响免疫体系对癌症医治作出反响的机制尚有待进一步说明。
（5）免疫医治进程中抗生素的运用机遇、剂量、阶段尚不得而知。
对肠道微生物群的研讨无疑现已给猜测免疫医治效果又打开了一扇窗。不过，妄图只靠一个生物标志物来猜测 ICIs 效果是不现实的。假如将肠道微生物群组成与肿瘤基因组学、生殖细胞遗传学整合到一个多参数模型中，有望完成对 ICIs 医治医治的精准猜测。
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