女人，43 岁，个体经营。肢体颤动、动作缓慢、生硬感 6 年余；异动 1 年。起病初为左手不自主颤动（37 岁），3 月后呈现双下肢不自主颤动；一年后（38 岁）呈现左下肢动作蠢笨、缓慢、行走拖步、伴有显着生硬感。病况逐步加剧，三年后（40 岁）表现为四肢停止性震颤、动作缓慢、生硬，于华山医院神经内科就诊，确诊为帕金森病（早发型），发动药物医治。
考虑患者年青且运动症状不严峻给予普拉克索等药物医治，症状得以改进；随病况开展，几年内逐步增加美多芭（左旋多巴/苄丝肼 200 mg/50 mg）、苯海索等药物医治。患者医治初症状改进显着，药物医治 3 年后（43 岁）即呈现了运动症状动摇（作用减退、「开关」）和显着的异动（服药后加剧，药效消失时也存在），予增加金刚烷胺等医治。
但是，药物医治作用无法满意患者需求，再次就诊。病史中有睡觉改进状况，晨起后症状改进约 30 分钟；无嗅觉减退主诉；便秘 3 年余；无睡觉中梦多、讲呓语、梦境演绎等行为；患病后有郁闷焦虑心情；二便无殊。既往史无特别；否定除草剂、杀虫剂触摸史；否定有遗传病宗族史。
体格检查：卧位血压 120/80 mmHg， 立位血压 118/78 mmHg。神志清，精力可，查体协作。定向力、记忆力和计算力未见显着反常。「面具」脸、瞬目削减；言语语调低、音量小、吐词尚清，对答贴题。眼球各向活动可，余颅神经未见阳性体征。四肢肌力 5 级，腱反射（++），四肢肌张力铅管样升高，病理征未及。深浅感觉及皮层觉未见显着反常。双下肢停止性震颤（＋）；面部及上肢可见异动；手指捏合、握拳、旋转动作缓慢；双下肢动作缓慢；行走时手臂连带动作削减，未见冻住步态；后拉实验不能坚持平衡。
定位确诊思路见下图:
定性确诊思路如下图：
患者中年女人，偏侧隐袭起病，缓慢病程，进行性发展，神经退行性疾病需首要考虑。患者中心表现为帕金森症候群，存在①肢体不对称性停止性震颤、②清晰显着的多巴胺能药物作用、③呈现左旋多巴诱导的异动症等三项支撑帕金森病确诊的依据，未见提示帕金森综合征或叠加综合征的、或否定帕金森病确诊的扫除项或警示项，其确诊为临床确诊的帕金森病，因其起病年纪为 37 岁，确诊为临床确诊的帕金森病（早发型）。
患者为早发型帕金森病患者，起病年纪为 37 岁（<50 岁），需考虑基因在发病中的重要作用。患者无显着阳性宗族史，临床表现为帕金森症候群，有睡觉缓解现象，无显着嗅觉减退；对左旋多巴医治反响好，较早呈现异动症（发动药物医治 3 年后），需高度置疑 Parkin、Pink1、DJ-1 等基因骤变，而其间 Parkin 基因骤变最为常见。需完善基因检测，进行辨别确诊。
基因检测：患者进行了新一代基因测序（帕金森病全体计划），成果显现其为 PARK2 基因（Parkin）骤变。对其爸爸妈妈基因进行验证，支撑 PARK2 基因（Parkin）杂乱杂合骤变（exon 3 del；exon 9 p.H312fs）之基因确诊。
终究确诊：帕金森病，早发型，PARK2 基因杂乱杂合骤变
医治决议计划：患者现在面对的医治窘境包含：「震颤症状操控欠安」「症状动摇及『开关』仍然存在」「异动症状难以操控」。对患者日子影响最大的存在的中心问题是「异动」症状未得到有用操控。
要处理患者的「异动」，当然能够考虑药物调整，如加用氯氮平；测验削减控释片的运用，削减单次给要剂量，增加给药次数；测验受体激动剂、MAO-B 抑制剂的不同组合等。但是，因为患者的「异动」为双相（药效显着和药效阑珊均存在），这些药物调整办法能给患者带来的获益往往是动摇和不确定的，鉴于患者 Parkin 基因骤变的「本底」，咱们测验了深部脑电影响（DBS）手术医治。
随访：患者实施双侧丘脑底核（STN 核）DBS 手术医治后，患者的震颤、异动症状得到显着改进。术后服用药物为左旋多巴/苄丝肼 100 mg/25 mg tid；普拉克索 0.25 mg bid。术后 12 月的随访显现，患者的运动症状得到显着改进，非运动症状未加剧，全体日子质量得到全面改进。
依据本病例的问题：
1. 什么叫做双相异动？其危险要素有哪些？
异动症（dyskinesia），一般是专指帕金森病患者呈现的反常增多的不自主动作，症状学上常表现为舞蹈样和肌张力妨碍样动作，严峻时可呈现出偏身抛掷样或肌阵挛样动作。依据其呈现与服药的时刻联系，能够分为剂峰异动（药效顶峰时呈现）、剂末异动（药效阑珊时呈现）和双相异动。其发作或许与左旋多巴浓度的脉冲样动摇有关。
所谓双相异动 (biphasic dyskinesia)，是指在剂峰和剂末均或许呈现的异动类型，与剂峰和剂末异动比较，其处理难度较大，对患者日子的影响也更为严峻。一般而言，异动症的危险要素包含发病年纪低（受脉冲样影响影响更大）；高左旋多巴剂量（异动症发作率与左旋多巴剂量呈正相关的线性联系）；体重轻、女人（单位体重的左旋多巴剂量）；高 UPDRSⅡ评分（对日常日子影响大）。
2. 在早发型帕金森病患者中进行基因检测是否必要？基因检测是否有助于医治？
一般来说，帕金森病是一种常见的晚年性疾病，但青年起病的病例并不罕见。很多研讨标明，50 岁之前起病的早发型帕金森病患者中，基因骤变在病因中占有着十分重要作用 ［1］。因而，对早发型（起病年纪小于 50 岁）帕金森病患者进行基因检测存在必要。
而正是因为基因检测成果的不断堆集，才使咱们对帕金森病这一异质性很强的疾病有了更深化的了解。如，在此病例中，患者基因型为 PARK2 基因杂乱杂合骤变，其临床表型具有以下特色：（1）起病年纪早；（2）有睡觉缓解现象；（3）无显着嗅觉减退；（4）对左旋多巴医治反响好，较早呈现异动症（发动药物医治 3 年后）等。这些信息的堆集关于咱们更好的知道帕金森病，完善其确诊和辨别确诊具有活跃的含义。
一起，基因检测的成果也会在不同程度上辅导咱们的医治。仍以该患者为例，其对左旋多巴的医治反响十分好，但在疾病前期即呈现了不能耐受的严峻的双相异动，在 DBS 手术医治后，异动的问题仍然存在，是咱们术后程控的关注点和程控方针。这些提示咱们，在 PARK2 基因骤变所造成的的帕金森病患者的药物医治中，选用致异动危险小的计划；在 DBS 程控中，选用对异动操控作用好的参数将具有十分重要的价值。
再如，GBA 骤变的患者远期或许呈现认知妨碍的危险，因而在医治时最好能选用致认知妨碍危险小的医治计划。跟着咱们知道的不断深化，基因检测将有助于咱们的确诊和医治。PD 的相关基因拜见下表：
3.PARK2 基因致帕金森病的首要机制是什么？
Parkin 基因致帕金森病的或许机制包含：①作为泛素蛋白酶体体系的重要成员，Parkin 在细胞内蛋白质的质量操控进程中发挥着要害的作用。Parkin 骤变会导致其作为泛素连接酶活性的下降乃至损失，然后影响某些特定底物的降解，阻止递质开释和运送的一起发生细胞毒性，导致多巴胺能神经元逝世。
②Parkin 蛋白还能经过开释细胞色素 C 激活线粒体自噬（mitophagy）而参加线粒体的维护，其骤变能够损坏线粒体自噬。③Parkin 基因骤变能够经过导致线粒体功用妨碍、激活氧化应激等要素而影响多巴胺能神经元的功用和活性，并终究导致多巴胺能神经元的变性坏死。
4. 怎么掌握帕金森病 DBS 手术医治的指征？
依据《我国帕金森病脑深部电影响疗法专家共同 2012》[2]，原发性帕金森病患者进行 DBS 手术医治的习惯证包含服用复方左旋多巴曾经有很好的作用；作用现已下降或呈现严峻的运动动摇或异动症，影响日子质量；在外发呆和严峻的精力疾病等。
至于呈现运动症状动摇的患者的医治决议计划，是挑选优化药物医治以到达最佳药物医治（Best Medical Treatment，BMT），仍是挑选 DBS 手术医治，现在并未有共同的定论，仍是需求依据患者的全体状况决议。2013 年 EARLYSTIM[3] 研讨的成果以为，在帕金森病运动症状动摇呈现前期即进行丘脑底核 DBS 手术，较最佳药物医治组能够显着改进患者的日子质量。
所以，关于呈现运动症状动摇的患者来说，进行 DBS 手术医治是一个重要的选项。结合本例 PARK2 基因骤变的年青患者，能够预见「异动症」在患者的病况演化中将扮演着影响患者日子质量的重要要素。因而，单纯对患者进行药物调整的作用或许有限，故此咱们终究挑选对患者进行 DBS 手术医治。
5. 帕金森病 DBS 手术及术后程控的扼要流程怎么？
帕金森病患者进行 DBS 手术前需求进行详细的术前评价，详细包含印象学检测、运动功用评价、认知测验和精力状态评价等。经过术前评价的患者将进行立体定向手术，术中进行靶点定位、电极植入和电生理测验、承认电极植入点、影响器植入等作业。术后或许因为微毁损等效应呈现症状改进，医师可依据患者的反响调整用药。
关于术后开机的时刻，现在仍有争议，但一般在术后 2-4 周。开机后依据患者临床表现进行程控。在程控中，医师能够进行调整的参数包含触点、电压、脉宽、频率等目标。PD 患者开机后 3～6 个月或许需求数次程控以优化影响参数并进行药物的调整，以缓解症状和避免不良反响，以期以最小的影响强度和最少的药物剂量取得临床症状最大程度的改进 [4]。
图 4，DBS 电极触点示意图。程控医师能够挑选激活不同的触点，并设置不同触点的参数，包含电压、频率（每秒发放脉冲的次数）、脉宽（每次脉冲发放的时刻，单位为微秒）。
6.DBS 医治帕金森病的循证医学依据怎么？
DBS 现已成为医治兼并运动并发症帕金森病患者的有用办法。PD SURG 研讨标明，DBS 联合最佳药物医治获益高于单纯最佳药物医治 [5]。EarlyStim 研讨显现，在前期呈现运动并发症的帕金森病患者中进行 DBS 手术，能够显着改进患者的日子质量 [3]。越来越多的研讨标明，不管是以 STN 或 GPi 为靶点的 DBS 医治，关于兼并运动并发症的帕金森病患者的运动症状、日子质量皆有改进。更多大样本及长时间随访的对照研讨值得等待。
参考文献
1. Tanner CM.Parkinson disease in twins: an etiologic study. JAMA. 1999 Jan 27;281(4):341-6.
2. 我国帕金森病脑深部电影响疗法专家共同，中华神经科杂志 2012 年 7 月第 45 卷第 7 期：541-543.
3. SchuepbachWM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson's disease withearly motor complications. N Engl J Med. 2013 Feb 14;368(7):610-22.
4. 帕金森病脑深部电影响疗法术后程控我国专家共同，中华神经外科杂志 2016 年 12 月第 32 卷第 12 期：1192-1198.
5. Williams,A., S. Gill, T. Varma, et al. (2010). "Deep brain stimulation plus bestmedical therapy versus best medical therapy alone for advanced Parkinson'sdisease (PD SURG trial): a randomised, open-label trial." Lancet Neurol9(6):581-591.
作者：复旦大学隶属华山医院神经内科 刘丰韬 邬剑军
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