研讨关键
恩替卡韦可有用医治缓慢乙肝且耐受性杰出。
恩替卡韦单用或与其他核苷（酸）类似物联用，医治拉米夫定耐药患者均有用。
恩替卡韦可下降我国缓慢乙肝患者肝脏事情危险。
恩替卡韦可防备承受免疫按捺剂医治患者的HBV再激活。
乙型肝炎病毒（HBV）是国际范围内发病率和逝世率均较高。虽然已广泛接种疫苗，但我国仍是国际上HBV感染率最高的国家之一。由此引发的慢肝炎（CHB）是我国一个沉重的健康担负。
据估计，在我国共有9300万人感染了HBV，其间包含20万CHB患者。恩替卡韦是现在引荐医治缓慢乙肝的一线口服药物。来自复旦大学隶属中山医院的研讨人员对我国抗HBV医治现状（特别运用恩替卡韦）做一总述，并对有关其在肝硬化、肝移植和免疫按捺等特别人群中运用的研讨进行了剖析。该总述宣布在2013年12月12日的Drug Des Devel Ther上。
我国抗HBV医治现状
关于乙肝e-抗原（HBeAg）阳性的CHB患者，现在引荐选用2种以干扰素（IFN）为主的疗法和核苷（酸）类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦）进行医治。关于HBeAg阴性的CHB患者和有肝硬化的患者，核苷（酸）类似物因具有高效和低耐药率的特色而作为医治首选（如恩替卡韦）。
慢乙肝医治的亚太一致引荐，关于无肝功能失代偿的初治患者，可挑选惯例运用干扰素，或pegIFN-α2A、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦等。替诺福韦现在尚未在我国上市。
最近的一项研讨查询了我国西南部一所教育医院医治CHB 的用药趋势。这项研讨标明，虽然大多数承受查询的医师都知道我国的CHB专家一致，但有28％的人会引荐惯例运用干扰素或pegIFN而不是核苷（酸）类似物做为HBsAg阳性患者的初治首选。
只要约37%（44/120）被查询的医师有运用恩替卡韦的经历，这个份额远低于拉米夫定（84%，101 /120）或阿德福韦酯（57%，68/120）的运用率。这表现出被查询医师缺少对原则的知道，特别是对恩替卡韦的知道。
此外，我国的CHB患者承受抗病毒医治份额较低。虽然恩替卡韦在2009年即已归入医保，但仍有一部分需患者自付药费，这就意味着许多人仍担负不起医治费用。
医治费用问题在我国是一个焦点问题，特别是关于恩替卡韦。据商场研讨公司发布的数据，恩替卡韦现在占我国乙肝医治药物商场份额的26%，阿德福韦为39%。拉米夫定和替比夫定别离占22％和8％。
许多制药公司，包含江苏正大天晴药业股份有限公司（江苏省）、江西青峰药业有限公司（江西省）以及东瑞制药控股有限公司（香港）均可出产恩替卡韦仿制药。但这些仿制药只要生物效应相关的研讨数据，而缺少对其长时间作用的研讨。
全体来说，这些仿制药是医治慢乙肝的有用药物。与博路定®（施贵宝公司，NY，USA）比较，具有低本钱、高效益的优势。但对仿制药的研讨大部分是调查性的，且迄今为止没有研讨对仿制药与博路定的成效或安全性®进行过比较。
因而，虽然恩替卡韦的仿制药较廉价，但它们的长时间成效和安全性仍有待验证。
恩替卡韦对我国慢乙肝初治患者的作用与安全性
很多研讨标明，恩替卡韦对我国CHB患者来说是一种有用且耐受性杰出的药物。，一项回忆性研讨对恩替卡韦的长时间作用和安全性进行了点评。研讨共归入了230坐落2006年6月-2012年9月在中山大学三附院流行症科初治的慢乙肝患者。
在医治的第12周和24周，患者呈现了HBV DNA的下降和病毒学反响的添加，且在医治期间，HBV DNA水平降至检测规范以下的患者份额逐步添加。医治2年后到达90%以上，5年后为100%。
研讨标明，恩替卡韦是一种有用的抗HBV药物。此外，恩替卡韦的耐受性杰出，没有陈述严峻的不良事情。
已有大型行列研讨验证了恩替卡韦按捺病毒的有用性、安全性和耐药性。该研讨归入了2005年7月-2007年11月在香港大学玛丽医院承受恩替卡韦医治的慢乙肝初治患者。在第医治3年，患者HBV DNA水平降至检测规范以下、HBeAg血清学转化和丙氨酸转氨酶（ALT）正常的百分比别离为92%、44%和90%。
全体而言，100% HBV DNA基线水平≤8 lg仿制/mL的患者治在疗3年后HBV DNA水平降至检测线以下。而在HBV DNA基线水平≥8 lg仿制/mL患者中，这一份额为77%。
恩替卡韦的3年耐药性骤变累积发作率为1%。有三个患者呈现病毒学打破，包含1例耐药，1例呈现HBeAg血清学转化，还有1例呈现HBV DNA水平下降。没有呈现严峻的副作用。
以上研讨标明，恩替卡韦长时间医治能够得到很好的抗病毒作用，并具有杰出的耐受性。一项包含129例慢乙肝患者的回忆性研讨显现，恩替卡韦短期医治能快速按捺HBV仿制，但并不能添加患者短期生存率或避免病况开展为肝衰竭。因而，应支撑恩替卡韦长时间医治。
恩替卡韦对感染HBV的血吸虫病患者也有用。在我国，血吸虫病发病率和逝世率较高。HBV感染兼并血吸虫病的患者发病率高于单一感染者。
一项研讨点评了恩替卡韦对HBV感染兼并血吸虫病患者的作用和安全性。成果标明，恩替卡韦医治52周后，患者的Ishak纤维化评分显着改进，HBV DNA下降到检测水平以下者达80%以上，简直70%的患者到达ALT复常。整个医治期间无严峻不良反响。
一项随机双盲双模仿多中心对照研讨对恩替卡韦仿制药天鼎（江苏正大天晴制药有限公司）与博路定在我国HBeAg阴性CHB患者中的作用和安全性进行了比较。成果标明，两组HBV DNA水平下降、ALT复常份额及不良事情发作率均类似。但恩替卡韦仿制药的安全性和有用性仍需求长时间研讨来验证。
研讨标明，恩替卡韦可显着减缓疾病开展，然后下降逝世率。但要留意一点，即脂肪肝与恩替卡韦医治失利激烈相关，一起脂肪肝患者的HBV DNA铲除率和血清学转化也显着较低。
恩替卡韦与其他乙肝医治计划作用比较
慢乙肝医治的我国攻略主张：应关于初度运用核苷（酸）类似物的患者运用具有高抗病毒活性、低耐药性的药物，如恩替卡韦。一项药代动力学研讨和三项在中 国进行的临床研讨标明：恩替卡韦应引荐为现在我国抗HBV医治的一线药物。
恩替卡韦可快速下降血液HBV DNA水平，医治12周下降超越5 lg仿制/ mL。48周可使75％的患者HBV DNA水平下降到检测水平以下。此外，在核苷（酸）类似物初治的患者中很少呈现药物抗性。这标明恩替卡韦能够作为长时间医治的首选。
REALM 研讨是一项全球性、持续性、前瞻性的IV期临床实验，旨在点评恩替卡韦与其他核苷/核苷酸单药医治缓慢乙肝患者的长时间作用。我国亚组共归入50位患者。
我国亚组的中期实验成果标明，更多承受恩替卡韦医治的患者（n=1724）在第24、48、96、144、192周到达HBV DNA水平＜50国际单位/mL的方针。拉米夫定组、阿德福韦组和替比夫定组的合格人数别离为69、1612和39。各种疗法不良事情发作率类似。
表1 恩替卡韦与其他核苷（酸）类似物医治我国慢乙肝患者的作用比照
总的来说，这些成果标明恩替卡韦的抗病毒作用优于拉米夫定、阿德福韦和替比夫定，并支撑现在亚太医治攻略对运用恩替卡韦作为CHB患者的一线医治挑选的引荐。
此外，还有多项在我国进行的研讨直接对恩替卡韦与其他核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦、替比夫定）的作用进行了比较。这些研讨均标明，恩替卡韦与其他核苷（酸）类似物具有类似的耐受性和不良事情发作率，且在我国慢乙肝患者中具有更强的抗病毒作用。
恩替卡韦的本钱效益
关于我国的慢乙肝患者来说，药物费用在决议计划过程中起着重要作用。虽然恩替卡韦在我国运用广泛，但与其他核苷（酸）类似物比较，其价格要贵重的多。一些研讨比较了恩替卡韦与其他疗法的全体本钱效益。成果标明，恩替卡韦是一种更具本钱效益的挑选。
与不运用恩替卡韦医治比较，运用5年以上，每天节约2.69美元。与短期运用比较，运用恩替卡韦医治1年和2年每天节节约本钱别离为2.33美元和1.73美元。与其他乙肝医治办法比较，恩替卡韦每日可节约0.90-1.81美元。在长时间医治时，恩替卡韦是一种有利的医治和具有本钱效益的挑选。
一项运用马尔科夫剖析模型讨论核苷（酸）类似物医治我国慢乙肝患者本钱效益的研讨显现，与拉米夫定和阿德福韦比较，恩替卡韦是最契合本钱效益的医治方 案，并可获得最佳临床结局。
在另一个对恩替卡韦和拉米夫定进行比较的经济剖析中，恩替卡韦可使代偿性肝硬化的发作率、失代偿性肝硬化率和肝细胞癌发作率别离削减42%、57%和49%。
虽然恩替卡韦在医治初始2年的本钱要高出拉米夫定约68%，但在2年到10年内本钱削减到了17%。因而，如果把长时间的医疗结局考虑在内，恩替卡韦仍是比较合算。
这些研讨标明，虽然恩替卡韦在医治开始时比其他核苷（酸）类似物本钱高，但在长时间医治中仍是具有经济效益的。
这些研讨标明，虽然恩替卡韦与在医治开始时与其他可用的核苷（酸）类似物比较本钱较高，但在长时间医治时仍是具有经济效益的。
表2 恩替卡韦独立或联合疗法对我国耐药性慢乙肝患者的作用
恩替卡韦对我国耐药性慢乙肝患者的作用
拉米夫定的病毒耐药率很高，如果在耐药患者中持续运用拉米夫定医治，或许导致病毒载量添加、组织学改动，并终究导致肝功能的失代偿。而恩替卡韦与拉米夫定和阿德福韦比较，较难发作耐药，因而除了具有较高的抗病毒效能外，恩替卡韦与其它核苷（酸）类似物比较还具有低耐药性的优势。
（1）恩替卡韦对拉米夫定耐药患者的作用
恩替卡韦单药医治可诱导拉米夫定耐药的慢乙肝患者HBV DNA水平显着下降。序贯运用核苷（酸）类似物的单一疗法与多药耐药相关，因而添加疗法对这些患者或许是一个更有用的医治战略。
一项回忆性研讨定论标明，恩替卡韦和阿德福韦都不是单一疗法的最佳挑选。因而改用阿德福韦+恩替卡韦联用或许是医治拉米夫定耐药慢乙肝患者的最有用医治计划。
一项比较性研讨证明晰联合运用恩替卡韦和阿德福韦的优势。研讨归入了91名拉米夫定耐药的慢乙肝患者，分为阿德福韦单药医治（N= 29）、阿德福韦+拉米夫定（N=30）和阿德福韦+恩替卡韦（n=32）3组 。
与其他医治组比较，阿德福韦+恩替卡韦组基线HBV DNA水平显着下降（医治24个月为-5.58 lg国际单位/mL），无病毒打破或基因型耐药发作。
恩替卡韦+阿德福韦的组合表现出对HBV DNA水平更快，更大程度的按捺。因而，恩替卡韦可用作医治拉米夫定耐药患者联合医治计划的一部分。
（2）恩替卡韦对阿德福韦耐药患者的作用
阿德福韦耐药骤变也越来越得到注重。已有许多研讨对恩替卡韦医治阿德福韦耐药慢乙肝患者的作用进行了点评。
一项前瞻性对照研讨比较了恩替卡韦和替比夫定医治阿德福韦耐药慢乙肝患者的作用与安全性。医治48周后，两组间病毒学应对率无显着差异。33%联合医治患者呈现HBeAg的削减，而恩替卡韦医治组为11%。
48周的ALT复常率类似（替比夫定+阿德福韦酯联合医治组为85%，恩替卡韦组为71%）。恩替卡韦医治的患者中有两例呈现病毒学打破，替比夫定+阿德福韦组有一个患者呈现病毒学打破，两组间无显着差异。
另一项前瞻性对照研讨比较了恩替卡韦单药或联合拉米夫定+阿德福韦的作用。两组的生化应对率别离为97%和84%，而病毒学应对率别离为97%和68%，标明单用恩替卡韦可作为阿德福韦耐药患者的有用医治战略。
（3）恩替卡韦在多药耐药慢乙肝中的作用
很多慢乙肝患者者曾承受多种单药序贯医治然后导致耐药性的发作，而添加治 疗的优越性直到最近才表现出来。所以对这些患者，恩替卡韦联合医治或为有用战略。
在52例多重耐药的慢乙肝我国患者中，恩替卡韦与阿德福韦酯联用已获得必定作用。在随访过程中，这些患者未发作初级无反响或病毒打破。
医治12 个月时，一切患者在到达ALT复常，且HBeAg /抗- HBe血清转化率为16%（7/ 45例）。医治24个月时则到达27%（12/45例）。
整个医治期间无相关不良事情发作。因而，恩替卡韦与阿德福韦联用可作为屡次核苷（酸）类似物医治失利患者的有用计划。
一项点评恩替卡韦的单药疗法的实验成果显现，在单药医治24周后，HBV DNA水平<500仿制/mL的份额显着低于联合医治组（29%对81%）。在48周时，恩替卡韦+阿德福韦组一切患者都到达HBV DNA水平<500仿制/ mL。
两组在第24周时ALT正常化的份额别离为43%和92%，在第48周别离为57 %和100%。总而言之，这些研讨标明，恩替卡韦与阿德福韦联用在多重耐药的慢乙肝患者中有抗病毒作用
恩替卡韦对HBV相关疾病的作用
（1）肝脏事情危险下降
HBV感染是肝硬化和肝癌的独立危险要素。因而，医治慢乙肝的首要方针是避免HBV感染长时间并发症的开展，首要包含肝硬化和肝细胞癌。
一项香港的回忆性行列研讨讨论了恩替卡韦的临床作用和逝世率，成果显现，恩替卡韦能够下降肝脏事情的危险，特别是病毒按捺的个别。研讨中肝脏事情界说为任何肝硬化并发症、肝癌或肝相关逝世。
该研讨计算了5年内发作肝脏事情的累积概率，482例承受恩替卡韦医治的肝硬化患者与初治的肝硬化行列比较，一切不良事情危险均下降。但在恩替卡韦医治的患者中，未到达HBV DNA水平的患者呈现肝脏并发症危险的概率与未经医治的患者类似。进一步研讨指出，恩替卡韦的病毒学应对能够下降核苷（酸）类似物初治和经治患者临床事情和肝癌的危险。
台湾的一项针对肝病代偿期HBeAg阳性初治患者的研讨标明，长时间恩替卡韦医治与杰出的生化和病毒学反响相关。基线ALT水平超越5倍正常上限以及较低的基线HBV DNA水平是有利于血清学应对的猜测目标。
（2）失代偿期肝硬化患者作用
越来越多的研讨数据证明，恩替卡韦医治慢乙肝相关的失代偿肝硬化安全有用。一项关于肝功能失代偿期（Child- Turcotte-Pugh评分≥7）慢乙肝患者的研讨标明，医治48周时，恩替卡韦1mg/d比阿德福韦酯10mg /d具有更强的抗病毒作用（患者到达HBV DNA<300仿制/ml的份额别离为57%和20%）。
两组中约有2/3的患者Child评分安稳或得到改进，两组终晚期肝病评分也有所改进，比别离离为恩替卡韦组22.6（基线为17.1），阿德福韦组21.7（基线为15.3 ）。
两组不良事情发作率也类似，恩替卡韦组累积肝癌率为12％，阿德福韦组为20%。
同一课题小组的另一项研讨显现，恩替卡韦在失代偿性肝病患者中的耐受性杰出，并且能够全面改进病毒学、生化及临床目标。但这些发现仍有待长时间实验的验证。
（3）恩替卡韦对HBV相关肝衰竭患者的作用
CHB是肝功能衰竭最常见的原因，并且可开展为急性肝功能衰竭、急性缓慢肝功能衰竭或终晚期肝病的缓慢失代偿。虽然美国攻略主张恩替卡韦可作为医治HBV相关肝衰竭的一线抗病毒药物。但在我国患者中仍缺少运用恩替卡韦的相关依据支撑。
最近一项荟萃剖析标明，核苷（酸）类似物（恩替卡韦）可进步患者存活率，显着下降血清HBV DNA水平并得到较高的HBeAg血清转化。
研讨发现，虽然与未承受医治的患者比较，恩替卡韦或拉米夫定没有显着添加 HBV相关急、缓慢肝衰竭患者3个月的生存率，可是核苷酸类似物的医治与HBV-DNA水平的显着下降，以及急加缓慢肝衰竭复发率的下降相关。
进一步研讨标明，及时给予恩替卡韦可改进HBeAg阴性的急加缓慢肝衰竭患者的预后。
恩替卡韦医治对肝移植患者的作用
（1）防备乙肝复发
肝移植是可医治HBV相关终晚期肝病的仅有医治手法，乙肝复发是其常见并发症，复发率可高达12%。虽然运用乙肝免疫球蛋白联合拉米夫定可下降HBV复发率，但长时间运用拉米夫定与HBV的高耐药率相关。恩替卡韦低耐药率低，因而可用于防备肝移植患者的乙肝复发。
恩替卡韦单用或与乙肝免疫球蛋白联合运用，可避免肝移植术后的乙肝复发。一项回忆性研讨标明，恩替卡韦与低剂量乙肝免疫球蛋白联用，可有用避免肝移植后HBV复发，并且耐受性杰出。
该研讨点评了恩替卡韦联合拉米夫定防备肝移植后HBV复发的作用。18例 （10%）拉米夫定组患者呈现HBV再感染，而恩替卡韦组患者没有呈现再感染，两组再感染率和累积再感染率差异均有计算学含义 。
另一项研讨点评了恩替卡韦单药对行将承受肝移植的HBV患者的作用。移植时，26%的患者呈现彻底病毒按捺，恩替卡韦医治1年和2年的HBsAg累积转阴率别离为86%和91%。这项研讨标明，恩替卡韦单药在肝移植患者中也可有用按捺乙肝病毒。
有研讨考察了拉米夫定、恩替卡韦或拉米夫定+恩替卡韦对肝移植患者的作用。医治后1、3、5、8年HBV DNA处于检测水平以下的份额别离为94%、96%、96%和98%。
这项研讨标明，口服核苷（酸）类似物防备乙肝病毒具有杰出的长时间生存率。关于无耐药骤变者，引荐运用恩替卡韦。关于预先存在耐药骤变的患者，主张运用包含恩替卡韦联合医治。
（2）在免疫按捺的个别中的运用
处于活动期的HBV感染者，以及已铲除了HBV病毒（ HBsAg阴性，但存在抗HbcAg或抗HbsAg抗体）的感染者在承受免疫按捺医治时，都存在HBV再激活的危险。
HBV再激活与一系列不良临床结局相关，包含血清HBV DNA和/或血清转氨酶水平的升高、黄疸、暴发性肝衰竭，以及肝脏相关的逝世。抗乙肝病毒医治可防备HBV再激活。
最近一项研讨对恩替卡韦与拉米夫定防备承受化疗的淋巴瘤患者HBV再激活的作用进行了比较。恩替卡韦组与拉米夫定组肝炎发作率、HBV激活率、化疗中止率别离为6%vs27%、0%vs12%和6%vs20%。
这些数据标明，在承受化疗的患者中，恩替卡韦比拉米夫定能够更有用地防备HBV再激活。
恩替卡韦在我国的应战与战略
虽然很多研讨标明晰恩替卡韦的有用性，但恩替卡韦在我国的运用仍存在一些应战。包含恩替卡韦在内，现在没有针对慢乙肝患者的有用医治可诱发HbsAg缺失和血清学转化。为战胜这一应战，仍需对运用恩替卡韦+pegIFN-α的联合医治，或医治性疫苗的运用进行探究。
别的，乙肝病毒感染不能被治好，HBV再激活率很高。呈现复发的患者不能中止医治，且康复免疫应对对他们来说非常重要，因而添加干扰素医治或许是一个重要办法。
另一个严重应战是，我国医师，特别是胃肠病科、老年病科以及其他医院部分缺少对缓慢乙肝医治攻略的知道。这或许会导致患者未能承受现在引荐的一线抗乙肝病毒医治，导致预后较差。因而需求对医师，特别是底层医师加强教育。
有关慢乙肝医治的医疗保险和付出才能也是我国患者面临的一个应战。有短期研讨显现恩替卡韦仿制药与恩替卡韦（博路定）作用类似且更廉价，但缺少长时间实验依据。此外，方针制定者需求考虑药物经济学研讨的成果，即恩替卡韦的高性价比。
有研讨标明，恩替卡韦对我国慢乙肝患者的作用与其他种族类似，但这也还需进一步研讨来点评。最重要的一点，是要保证患者和医师都能清晰长时间运用恩替卡韦的抗病毒效应。
总结
全体而言，恩替卡韦在我国慢乙肝患者中能够有用的按捺病毒并且耐受性杰出。在这些患者中，恩替卡韦现已显现出与其他引荐的核苷（酸）类似物相同的抗病毒作用，乃至多项研讨证明恩替卡韦作用更好。
在拉米夫定耐药性的患者中，无论是恩替卡韦单用或与其他核苷（酸）类似物联用都是有用的。恩替卡韦可下降我国缓慢乙肝患者肝事情的危险，还能防备承受免疫按捺剂医治患者的HBV再激活。
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