免疫检查点按捺剂是晚期 NSCLC 规范二线医治，也是 PD-L1 强阳性患者规范一线医治，医治前需检测新的生物标志物 PD-L1 。免疫检核按捺剂间的联合或与化疗联合在 NSCLC 晚期一线已有探索性研讨，可是首要问题有最佳医治战略、在肺癌全体人群免疫医治用于一线的有用性。本总述要点总结近期免疫检查点按捺剂一线医治晚期 NSCLC 的Ⅲ期研讨。
免疫检查点按捺剂调理免疫反响抗肿瘤，抗体与 PD-1、配体 PD-L1 或 CTLA4 结合按捺肿瘤免疫逃逸，极大改动 NSCLC 和其他恶性肿瘤的医治。
与单药多西他赛二线医治比较，4 个 III 期随机实验证明免疫检查点按捺剂显着改进 OS（例如：纳武单抗医治肺鳞癌和非鳞癌、派姆单抗医治 PD-L1 表达＞1% 肺癌、PD-L1 按捺剂 atezolizumab），在 PD-L1 强阳性（肿瘤细胞 PD-L1 表达至少 50%）医治获益更显着。因缺少头仇人比较且生物学、毒性谱相似，没有一种免疫医治药物优于别的一种依据。
FDA 和欧洲药品管理局（EMA）同意纳武单抗和派姆单抗用于二线医治，后者要求 PD-L1 表达阳性（＞1%）。FDA 同意 atezolizumab 用于二线医治。
近期 2 期 ATLANTIC 研讨，PD-L1 单抗 durvalumab 用于三线及以上医治，PD-L1 表达越高 ORR 和 OS 获益越大。这些成果促进了免疫医治在一线的研讨。
驱动基因阴性肺癌——无 EGFR 骤变（亚洲人骤变率 50%，高加索人骤变率 15%）、无 ALK 交融（骤变率 5%，与种族无关），含铂双药化疗仍然是一线规范医治，但有功率低，人们更等待新的医治。
抗 PD1/PD-L1 单药医治
1. 派姆单抗
PD-L1 表达强阳性（不管染色强度，至少 50% 肿瘤细胞表达，在晚期 NSCLC 发作率 23%～28%）。
KEYNOTE 001 研讨和三期 KEYNOTE 010 研讨：证明 PD-L1 可作为派姆单抗效果猜测标志物，中位 PFS 12.5 个月，依据这些调查性成果，派姆单抗展开了在一线医治的研讨。
III 期 KEYNOTE 024 研讨：归入 PD-L1 表达强阳性晚期 NSCLC305 例，随机分入派姆单抗组（200 mg ，每 3 周一次，最多 35 周期，或至疾病发展）或 4～6 周期含铂化疗，非鳞癌培美曲塞诱导化疗后继续培美曲塞保持医治。与规范一线化疗比较，派姆单抗进步 PFS（10.3 月比照 6 个月），ORR（44.8% 比照 27.8%），OS（两组未到达）。此外，派姆单抗进步日子质量、医治相关不良事情（AEs）下降，3～4 级免疫相关 AEs 为 9.7%。
据 KEYNOTE 024 成果，2016 年 10 月 24 日 FDA 同意派姆单抗用于一线医治 PD-L1 强阳性晚期 NSCLC，EMA CHMP 也同意派姆单抗一线医治 PD-L1 阳性（肿瘤份额得分 TPS ≥ 50%）、EGFR 或 ALK 阴性转移性 NSCLC。正在进行 III 期 KEYNOTE 042 研讨（NCT02220894），在 PD-L1 表达 ＞1% NSCLC 中比较派姆单抗比照一线含铂化疗的效果。
2. 纳武单抗
I 期、多中心 CheckMate 012 研讨：点评纳武单抗一线医治 NSCLC（n = 52），ORR 23%，中位 PFS3.6 月，中位 OS21.8 个月，1 年生存率 73%。12 例 PD-L1＞50%（染色任何强度，＞50% 肿瘤细胞膜染色），有功率 50%，中位 PFS 8.4 个月、1 年生存率为 83%。
III 期 CheckMate 026 研讨：归入 PD-L1 表达阳性（＞5%）晚期 NSCLC 423 例，比较纳武单抗与规范一线化疗，化疗组可挑选保持医治（38% 患者培美曲塞保持）。与对照组比较，纳武单抗组 PFS 无获益（4.2 月比照 5.9 月），OS 无获益（14.4 月比照 13.2 月），ORR 无进步（26.1% 比照 33.5%），可是毒性较低（＞3 级 AEs：17.6% 比照 50.6%）。后续医治两组不均衡（40% 比照 60%），PD-L1 强阳性份额（53.2% 比照 74.1%）或许是 OS 无获益原因。
纳武单抗组发展后后续医治份额下降，提示某些患者一线承受免疫医治或许不是最好挑选。
人口学特征、既往放疗份额、检测手法、PD-L1 表达阈值的不同或许部分解说 KEYNOTE 024 和 Checkmate 026 不同成果。III 期 CheckMate 227 实验 (NCT02477826) 正在进行，在 PD-L1 阳性 NSLCL 比较纳武单抗单药、纳武单抗联合伊匹木单抗、纳武单抗联合化疗、规范一线化疗的效果。
3. Atezolizumab、avelumab 和 durvalumab
II 期 BIRCH 研讨：归入未经医治 NSCLC142 例，atezolizumab (1200 mg 静脉滴注，每 3 周一次)，ORR25%、中位 PFS 和 OS 分别为 7.3 月和 23.5 月，严峻 AEs 发作率 33%，成果阐明 atezolizumab 一线运用有用。IMpower110 (NCT02409342) 和 IMpower 111 (NCT02409355) 正在进行，在 PD-L1 阳性（肿瘤细胞或免疫细胞 ＞ 1%）晚期 NSCLC 比较 atezolizumab 与化疗。
I 期多中心 JAVELIN 研讨：归入未经医治晚期 NSCLC 患者 156 例，未依据 PD-L1 表达挑选患者，PD-L1 单抗 avelumab（10 mg/kg，每 2 周），ORR22.5%，中位 PFS4.4 个月，3 级医治相关 AE 发作率 11%，III 期 JAVELIN Lung 100 研讨（NCT02576574）正在进行，在 PD-L1 阳性 NSCLC 患者中比较化疗与 avelumab。
PD-L1 单抗 durvalumab（10 mg/kg，每 2 周一次）一线医治晚期 NSCLC 59 例，ORR25%，有用时刻长，且与组织学类型无关，3 级 AEs 发作率 9%。
2. PD1/PD-L1 单抗联合化疗
临床前数据，化疗和放疗能够调理免疫反响抗肿瘤效果，化疗可诱导肿瘤细胞表达 PD-L1。前期临床研讨化疗联合抗 PD1 的纳武单抗、派姆单抗或抗 PD-L1 的 atezolizumab ，用于一线医治安全性和效果都可承受。
II 期 KEYNOTE 021 研讨，未经医治 123 例患者随机分入派姆单抗联合培美曲塞+卡铂 4 周或培美曲塞+卡铂 4 周期，培美曲塞可保持医治，疾病发展后化疗组 32% 穿插到派姆单抗医治。联合医治进步 ORR（55% 比照 29%）和 PFS（13 个月比照 8.9 个月）。比照化疗，联合医治组 3～4 级 AEs 添加（39% 比照 26%），但因医治相关 AEs 医治中止两组相似（10% 比照 13%）。在联合医治组，PD-L1 表达＞50% 患者 ORR 可达 80%，但样本量小。在 PD-L1 肿瘤表达<1% 的 ORR57%，PD-L1 表达的效果猜测价值还不清晰，由于高挑选患者，对照组中位 PFS 超越近期临床实验。
KEYNOTE 021 实验联合医治组较单药派姆单抗 RR 和 PFS 进步，III 期 KEYNOTE 021 将进一步承认该研讨成果。
正进行 III 期 KEYNOTE-189 (NCT02578680) 和 KEYNOTE-407 (NCT02775435) 点评派姆单抗联合化疗有用性与 PD-L1 表达的联系。
一线医治 atezolizumab 联合化疗 III 期随机研讨 IMpower 132 (NCT02657434)、IMpower 131 (NCT02367794) 和 IMpower 150（NCT02366143 联合贝伐珠单抗）都在进行中。
若联合医治成为新的规范医治，需对最佳保持医治战略（化疗比照化疗联合免疫检查点按捺剂比照独自免疫检查点按捺剂）点评。
伊匹木单抗和 tremelimumab 为按捺细胞毒 CTLA-4 重组单克隆单抗。晚期 NSCLC 单药 tremelimumab 有功率低且毒性较大。
II 期伊匹木单抗联合化疗用于一线医治，化疗在伊匹木单抗前运用患者 PFS 获益，特别是肺鳞癌，OS 未报导。
正进行 III 期 (NCT02279732 和 NCT01285609) 研讨点评伊匹木单抗联合一线化疗医治晚期肺鳞癌，最近开释的数据未发布 PFS 和 OS。
3. PD-1/PD-L1 单抗与 CTLA4 单抗联合
前期临床前研讨发现联合按捺 CTLA-4 和 PD-1 通路可协同抗肿瘤。在转移性黑色素瘤，纳武单抗联合伊匹木单抗较单药医治效果进步。相同联合在复发 SCLC 上抗肿瘤效果继续有用且毒性可承受。
多中心 I 期 KEYNOTE 021 研讨：派姆单抗联合伊匹木单抗二线医治 17 例晚期 NSCLC。联合医治 ORR 55%（CR9%）且 DCR100%，3 级 AEs 发作率 11%。正在进行 II 期 KEYNOTE 021-行列 H(NCT02039674) 研讨：派姆单抗联合伊匹木单抗一线医治 NSCLC。
I 期多中心纳武单抗联合伊匹木单抗一线医治 NSCLC 的 CheckMate 012 研讨：78 例患者随机分为纳武单抗（3 mg/kg，每 2 周）+伊匹木单抗（1 mg/kg）每 12 周一次（n = 38，12 周计划组）或每 6 周一次（n = 40，6 周计划组)。承认 RR 47%（12 周计划组）和 38%（6 周计划组）。中位有用时刻未到达，伊匹木单抗 12 周计划组 PFS 更长（8.1 月比照 3.9 月）。OS 数据未报导。两组 3～4 医治相关 AEs 相似（12 周计划组 37%，6 周计划组 33%）；最常见 3～4 级 AEs 为脂肪酶添加、肺炎、肾功能不全和结肠炎。两组医治相关严峻 AEs 分别为 32% 和 28%。无医治相关逝世发作。研讨未依据 PD-L1 挑选患者，但约 20% PD-L1 表达阳性。在 PD-L1 表达高水平联合医治获益更显着。
上述 2 项研讨兼并剖析，PD-L1 表达＞1% 患者 RR57%，PD-L1 表达＞50% 患者 RR 达 92%。
Ib 期 durvalumab 和 tremelimumab 联合一线医治 NSCLC 研讨：未承受免疫医治 102 例，durvalumab 和 tremelimumab 联合。严峻 AEs 发作率 36%，28% 患者因毒性停止医治。依据安全性和临床数据，durvalumab20 mg/kg 每 4 周联合 tremelimumab 1 mg/kg 每 4 周用于剂量拓宽研讨。效果可点评患者 63 例，ORR25%，效果与 PD-L1 状况无关。
现在多项 3 期双免疫检核按捺剂研讨正在进行，例如 MYSTIC 研讨、NEPTUNE 研讨和 CheckMate 227 研讨。这些成果将进一步清晰联合免疫医治在晚期 NSCLC 一线医治，不过毒性或许约束联合医治在全体人群的使用。
小结
现在 NSCLC 获益人群还不断定，PD-L1 状况应作为一线医治新的效果猜测标志物，要求 PD-L1 在 医治前检测。假如免疫医治成为大都 NSCLC 的规范一线医治，需研讨获得性耐药机制及部分医治联合免疫医治的有用性。
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